消化系统肿瘤与HER2 ADC概述

• 消化系统肿瘤发病率高，重点关注HER2阳性胃癌、结直肠癌和胆管癌
• HER2 ADC为HER2阳性晚期消化系统肿瘤精准治疗带来新希望，由HER2单克隆抗体、有效载荷和连接子组成
• 已获批和在研的HER2 ADC药物汇总，德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗已获中国国家药监局批准用于晚期胃癌治疗

共识制定

• 目的：聚焦消化系统肿瘤HER2 ADC治疗安全性管理，为基层医疗机构提供循证支持，明确MDT团队管理重点，提供患者教育模式及借鉴
• 适用人群：各级医疗及管理机构开展治疗时对不良反应诊疗与预防的医护人员
• 文献检索：以多种中英文主题词和自由词检索自建库至2025年6月30日的相关文献，纳入多种类型文献
• 推荐意见形成方法：采用德尔菲法，投票等级分5级，以“完全同意”与“基本同意”总票数占比≥80.0％为共识达成标准，推荐等级分“强推荐”和“弱推荐”

ADC相关不良反应发生机制

• 靶点依赖性毒性：ADC与正常细胞结合内化后，有效载荷错误递送导致细胞毒性
• 非靶点依赖性毒性：包括Fc受体介导的非特异性结合、巨胞饮作用引发的非特异性摄取、连接子不稳定导致有效载荷早释、旁观者效应扩大毒性范围

HER2 ADC相关不良反应发生率

• 常见于血液系统和消化系统，血液学毒性最常见，如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等
• 不同HER2 ADC特定不良反应包括间质性肺炎、神经毒性、肝损伤、眼毒性等

常见不良反应管理策略

血液系统不良反应

中性粒细胞减少

• 发生机制：有效载荷非靶点依赖性毒性和HER2受体特异性免疫调节作用
• 临床特点：不同药物治疗患者中发生率和严重程度不同
• 治疗管理：对高危患者采用G - CSF一级预防，重视感染风险
• 患者教育：指导定期监测血常规，关注体温和感染症状，强调个人卫生和防护
• 推荐意见：对高危或既往有中性粒细胞减少患者，建议采用G - CSF一级预防（弱推荐）

血小板减少

• 发生机制：被非靶向正常细胞摄取释放微管蛋白抑制剂，抑制巨核细胞分化
• 临床特点：不同药物治疗患者中发生率和严重程度不同
• 治疗管理：根据血小板计数情况使用促血小板生成药物或输注血小板，评估鉴别诊断
• 患者教育：指导高危患者监测血常规，警惕出血症状，强调防护措施
• 推荐意见：血小板计数低或伴有高出血风险时，应考虑使用促血小板生成药物（强推荐）

贫血

• 发生机制
  • 有效载荷直接作用骨髓红系祖细胞
  • 非特异性释放有效载荷损伤骨髓微环境
• 临床特点
  • 不同癌种不同药物治疗贫血发生率及3级以上发生率不同
  • 胃癌患者存在造血原料代谢异常
• 治疗管理
  • 降低并发症，提高依从性，改善预后
  • 综合评估病因，采取MDT策略
  • 难治性贫血必要时骨髓穿刺并会诊
  • 主要治疗手段：红细胞输注、铁剂补充等
• 患者教育
  • 构建管理体系，定期监测血红蛋白
  • 识别相关征象，制定营养方案
  • 限制剧烈活动，防跌倒
  • 建立联合随访机制
• 推荐意见：综合评估病因，采取MDT策略（强）

消化系统不良反应

恶心或呕吐

• 发生机制
  • 荷载细胞毒药物作用胃肠道黏膜及呕吐中枢
  • TOP1抑制剂损伤黏膜，诱导5-HT释放触发呕吐反射
• 临床特点
  • 不同药物治疗相关恶心、呕吐发生率及3级以上发生率不同
• 治疗管理
  • 用药前30min预防性止吐
  • 迟发性恶心呕吐治疗持续2 - 4d
  • 一般人群二联方案，高危人群三联方案
  • 难治性恶心呕吐用四联方案
• 患者教育
  • 少食多餐，选清淡易消化食物
  • 远离刺激性气味
  • 评估饮食耐受，优化饮食管理
• 推荐意见：用药前30min预防性止吐，迟发性治疗持续2 - 4d，一般二联，高危三联（强）

腹泻

• 发生机制
  • 有效载荷损伤肠上皮细胞
  • TOP1抑制剂腹泻与UGT1A1基因多态性有关
  • 德曲妥珠单抗理论更安全
• 临床特点
  • 不同药物治疗相关腹泻发生率及严重腹泻占比不同
• 治疗管理
  • 分级干预
  • 轻中度或非复杂性腹泻口服补液及止泻药，补充益生菌
  • 严重或复杂性腹泻住院治疗，维持水电解质平衡
• 患者教育
  • 强调饮食管理，调整饮食结构
  • 补充水分电解质，预防脱水
  • 症状加重或脱水及时就医
• 推荐意见：分级干预，轻中度口服补液止泻，严重密切观察维持平衡（强）

食欲不振

• 发生机制
  • 有效载荷作用胃肠道黏膜，抑制食欲
• 临床特点
  • 不同药物治疗相关食欲不振发生率及3级以上占比不同
• 治疗管理
  • 评估原因，采取治疗措施
  • 药物治疗：促食欲和促胃肠动力药物
  • 结合中医、运动和康复锻炼
  • 重度营养障碍鼻饲或肠外营养支持
• 患者教育
  • 合理评估能量需求，摄入推荐饮食结构
  • 优先正常饮食，避免依赖高糖高脂肪食品
• 推荐意见：促食欲药物、中医治疗、适度运动促进食欲，营养障碍鼻饲支持（弱）

其他不良反应

疲劳或乏力

• 发生机制
  • 机制未明确，涉及中枢和外周机制
• 临床特点
  • 不同药物治疗相关疲劳或乏力发生率及中重度不良反应发生率不同
• 治疗管理
  • 评估综合原因，对症或中成药治疗
  • 数字评定量表评估乏力程度
  • 轻度非药物治疗，中重度非药物与药物联合治疗
• 患者教育
  • 说明是常见症状，正确认识疾病
  • 解释多种因素，增强自我了解
  • 鼓励配合治疗，适度运动
• 推荐意见：评估综合原因，药物对症或中医药治疗（弱）

输液相关不良反应

• 发生机制
  • 免疫反应，细胞因子释放导致过敏
  • 输液速度或浓度问题增加风险
• 临床特点
  • 德曲妥珠单抗治疗胃癌患者输液相关不良反应发生率及无3级以上情况
• 治疗管理
  • 输液前询问病史
  • 输液中关注状况，2级对症治疗，3级紧急干预
• 患者教育
  • 告知关注不适症状，及时报告
  • 发生反应立即报告并终止治疗
• 推荐意见：出现输液反应减慢或中断输液，严重停用HER2ADC（强）

特定不良反应的管理策略

ILD

• 发生机制
  • 靶点依赖性毒性
  • 非靶点依赖性毒性
  • 游离有效载荷旁观者效应
  • 与连接子间隔基团有关
• 临床特点
  • 起病隐匿，初期症状轻，后期加重
  • 不同药物治疗相关ILD发生率、中位发生时间及3级以上占比不同
• 临床管理
  • 关注高危人群识别及早期症状监测
  • 治疗期间每隔8 - 12周高分辨率胸部CT检查
  • 考虑用KL - 6进行早期识别与评估
  • 监测脉搏血氧饱和度
• 患者教育
  • 宣教关注常见症状，及时就医
  • 预防感染，做好防护
• 推荐意见：关注高危人群识别及早期症状监测（强）
• 诊断
  • 排他性诊断，结合临床表现与胸部CT鉴别
  • 排除肺部感染、肺转移性肿瘤等疾病
  • 诊断标准：肺部新发病变、与治疗时间正相关、排除其他病因
  • 分为机化性肺炎、过敏性肺炎、弥漫性肺泡损伤和非特异性ILD
• 治疗
  • 轻度：暂停治疗，短期用糖皮质激素，恢复后决定是否继续及剂量
  • 中度：永久停药，启动糖皮质激素治疗，必要时增加剂量
  • 重度：永久停药，用高剂量甲泼尼龙，MDT确定剂量和减量措施，给予支持治疗
  • 难治性：激素治疗无缓解，考虑其他疗法，MDT讨论方案
• 推荐意见
  • 多学科协作明确亚型，指导个体化治疗（强）
  • 轻、中重度ILD用糖皮质激素，无改善考虑其他药物（弱）

肝损伤

• 发生机制：靶点依赖性毒性，与肝细胞表面HER2蛋白结合
• 临床特点：不同药物导致肝功能指标异常发生率不同
• 治疗管理
  • 不常规用保肝药，关注高风险患者
  • 乙肝或丙肝患者治疗前全面评估，必要时先抗病毒治疗
  • 根据肝损伤类型和程度治疗，必要时MDT、人工肝或肝移植
  • 胆红素升高明确原因，针对性治疗
• 患者教育：说明监测重要性，调整饮食，避免用加重肝损伤药物
• 推荐意见：不常规用保肝药，关注高风险患者，病毒性肝炎治疗前全面评估（强）

神经毒性

• 发生机制：周围神经细胞非特异性摄取及有效载荷抑制微管蛋白
• 临床特点：主要表现为周围神经病变
• 治疗管理
  • 治疗前评估，治疗中监测，高风险患者强化随访
  • 轻中度用神经保护药物和镇痛药，避免加重损伤活动
• 患者教育：告知不良反应，强调早期识别和管理重要性
• 推荐意见：治疗中监测神经病变症状，高风险患者强化随访（强）

眼毒性

• 发生机制：靶点依赖性毒性，累及角膜细胞
• 临床特点：以眼表不良反应为主，不同药物发生率有差异
• 治疗管理
  • 治疗前筛查评估，高风险患者暂停戴隐形眼镜并随访
  • 出现症状及时转诊，眼科检查并针对性治疗
• 患者教育：有病史患者暂停戴镜并随访，出现症状及时就诊
• 推荐意见：治疗前筛查评估，出现症状转诊治疗（强）

联合治疗不良反应管理

• 发生机制：HER2 ADC与ICI联用可能增加ILD风险，产生协同毒性
• 临床特点：ICI相关肺炎发生率差异大，联合治疗数据不足
• 治疗管理：重视药物性ILD判断，明确与药物相关性
• 患者教育：告知不同药物ILD治疗差异，遵循医嘱随访复查
• 推荐意见：联合治疗注意药物性ILD判断，合理应用糖皮质激素（强）

剂量管理策略

• 德曲妥珠单抗
  • 单药治疗HER2阳性晚期胃癌标准剂量为6.4mg/kg
  • 推荐起始剂量6.4mg/kg，每3周静脉输注1次
  • 不良反应时剂量调整：首次减至5.4mg/kg，第2次减至4.4mg/kg，仍需减则停药，且减量后不再上调
• 维迪西妥单抗
  • 推荐标准剂量2.5mg/kg，每2周静脉输注1次
  • 可依耐受性和不良反应严重程度减至2.0mg/kg或1.5mg/kg

MDT管理流程

• MDT团队组成：肿瘤内科医师牵头，协调多学科专科医师和临床药师
• 团队要求：熟悉药理和毒性，有药物安全管理经验
• 会议流程：定期开会，讨论重点问题，制定个体化方案，反馈给患者及家属，会前准备病例资料
• 讨论清单
  • 肺毒性：讨论症状、影像学表现、排除其他病因、分型评估、启动治疗及剂量等
  • 肝损伤：讨论肝功能损害表现、临床症状、病毒学筛查、高风险因素、综合评估及管理
  • 神经毒性：讨论神经系统症状、高风险背景、检查评估、转诊干预
  • 眼毒性：讨论基础眼部评估、治疗后症状、专业评估、局部干预、调整方案
  • 其他常见不良反应：讨论血液学指标、胃肠道反应、乏力及输液反应

总结

• 构建不良反应管理规范化框架，强调MDT作用
• 参考药物说明书执行剂量调整和用药恢复方案
• 阐述明确循证支持措施，提出争议问题方向
• 重视患者教育，建立全程化体系

推荐意见

剂量管理

• 基于循证确定标准剂量，体力好且肿瘤负荷大患者优先选标准剂量以获长生存获益（强推荐）

MDT管理

• 条件允许时，建议组建MDT团队应对不良反应（弱推荐）

常见不良反应管理

• 血液系统
  • 高危或既往有中性粒细胞减少患者用G -CSF一级预防（弱推荐）
  • 血小板计数低或伴高出血风险用促血小板生成药物（强推荐）
  • 贫血管理综合评估病因，采取MDT策略（强推荐）
• 消化系统
  • 用药前30min预防性止吐，迟发性恶心呕吐治疗至用药后2 - 4d，不同人群用不同方案（强推荐）
  • 腹泻分级干预，轻中度口服补液止泻，严重者维持水、电解质平衡（强推荐）
  • 食欲不振用促食欲药物、中医治疗、适度运动，营养障碍实施鼻饲支持（弱推荐）
• 其他
  • 乏力评估原因，药物或中医药对症治疗（弱推荐）
  • 输液反应减慢速度或中断，严重时按说明书停药（强推荐）

特定不良反应管理

• ILD
  • 关注高危人群识别和早期症状监测（强推荐）
  • 排他性诊断，多学科协作明确亚型指导治疗（强推荐）
  • 轻度用糖皮质激素，中重度立即启动治疗，无改善考虑免疫抑制剂或抗纤维化治疗（弱推荐）
• 肝损伤：不常规用保肝药预防，关注高风险患者，病毒性肝炎患者治疗前全面病毒学评估（强推荐）
• 神经毒性：定期监测症状，高风险患者强化随访（强推荐）
• 眼毒性：治疗前眼部筛查评估，出现症状转诊眼科治疗（强推荐）

联合治疗相关

• 联合免疫治疗注意药物性ILD判断，合理应用糖皮质激素等治疗（强推荐）